지트리비앤티 주식 투자 정보, 이거 하나로 끝내자! / 기업분석 _2020.06.10

지트리비앤티 목표 주가     28400원 (추가 상승 여력 존재, 하단 참조)

투자의견                         Buy

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1. 주식 투자 정보

 1) 시총

출처: 네이버 증권 6월10일 기준

 

2) 주요 사업 내용

지트리 비앤티 사업 부문, 출처: Biopharma analytics lab

 

 3) 사업 Model

 = NRDO(No Research Development Only) model

 기초 연구는 하지 않고 오직 개발만 하는 신약개발 사업전략으로 초기 임상단계에 있는 성공 가능성이 높은 파이프라인을 도입해 임상을 진행한 후 후기 임상 단계나 허가 단계에서 글로벌 제약사에 물질이전(기술수출)을 하는 사업모델.

 

2. Technology & Pipeline 

1) Technology

출처: 지트리 비앤티 홈페이지

①Thymosin beta 4 (Tβ4, timbetasin)

Thymosin beta 4는 적혈구를 제외한 모든 조직(눈물, 침, 등의 체액에서도 관찰됨)에 존재하는 인체에서 자연스럽게 나오는 재생 펩티드(naturally occuring regenerative peptide, )이다. 

출처: RegeneRx

안구 건조증 치료 관련 Mechanism of Action

 

- conjunctival goblet cells 증식 and mucin production 증가 (conjunctival goblet cells은 눈물의 mucin 생성하는 역할)

뮤신층은, 눈물층이 안구표면에 오랫동안 머무르면서, 안구표면을 보호하는 역할을 오랫동안 할수 있도록 해주는 역할 

cyclosporine A (CsA)에 비해 그 뮤신 생산량이 더 많이 증가, diquafosol (DQS), and lifitegrast (LFA)은 반응 없음. 

 

- TGF-β(Transforming Growth Factor Beta)는 세포외기질(ECM)의 생산을 촉진하는 것으로 알려져있다. laminin-5(ECM의 한 종류)의 생성을 촉진하여 세포간, 세포-기질간 contract를 증가 시킨다. 

 

- 망막세포 상피(RPE)의 증식을 억제하여, 증식유리체망막병증(PVR)의 진행을 막는다.

 

- 각막에서 염증과 apoptosis를 막는다. 

 

② Disufenton sodium (Nitrone derivative)

구조

최초에는 (NXY-059, Cerovive)라는 이름으로 Astrazeneca에서 개발된 신경세포 보호기능을 하는 disulfonyl derivative으로써, 자유 라디칼 및 활성 산소를 잡는 phenylbutylnitrone이다.(free radical scavenger) 뇌졸중 때문에 생긴 허혈(ischemia) 치료제로 임상 3상 개발 도중 유효성 부족으로 탈락했다.(2006) 

 

- VEGFR-2(vascular endothelial growth factor receptor 2) level을 낮춤.(GL261 Mouse Glioma Model 대상)

암세포는 증식을 위해 혈관신생이 필수적인데, VEGFR중에서도 VEGFR-2는 신생혈관증식을 담당하고 있어서 이 수용체의 수준을 낮추거나 억제함으로써 암의 증식을 막는데 사용된다. 

- HIF-1α (Hypoxia Inducible Factor -1α) 억제,  혈관신생 억제, (F98 and U87 rat glioma models에서 경구투여 시)   단, VEGF감소는 일어나지 않음. 

저산소상태에서 안정화된 HIFs는 VEGF-A와 VEGFR-1의 촉진염기서열 부분에 있는 요소와 결합하여 이들의 발현을 증가시킨다. 이러한 방식으로 혈관 발달을 막는다.   

 

-교모세포종양 성장 속도 감소 (Glut-1,MIB-1 을 통해), proliferation index 감소

 

- F98 rat glioma의 apoptosis(cleaved caspase 3)markers 감소

 

 

 

2) Pathology

① 안구건조증(DED, Dry Eye Disease)

  ○ 원인: 다인성 질병

      1. 눈물의 생성이 부족: 쇼그렌 증후군의 일부

      2. 눈물의 증발이 과도: 마이봄샘  기능장애를 동반, 대부분 차지 

 

  ○ 증상: 눈물막(tear film)의 항상성 파괴

             눈물막은 lipid layer & aqueous layer & mucous layer로 구성 , 안구건조증이 장기화되면 이 3층의 균형 깨짐

             안구 표면의 염증, 손상

             안구 표면의 감각신경 비정상화

 

  ○ 장기화 되었을 때 결과

     - 눈물막의 균형이 깨지면서 뮤신을 만드는 conjunctival goblet cell 그리고 각막 상피세포의 손상으로 이어진다.

       (뮤신층은, 눈물층이 안구표면에 오랫동안 머무르면서, 안구표면 보호를 장기화하게 만들어 주는 역할)    

     - 안구표면 염증, 손상으로 인한 따가움과 타는듯한 느낌 발생

       결막(conjunctiva)의 T 림프구 증가, 결막 상피의 adhesion molecule 증가  

       안구 표면의 염증인자 증가 (tumor necrosis factor-alpha(TNF-α), matrix metalloproteinase(MMP-2), intercellular adhesion molecule-1(ICAM-1), vascular cell adhesion molecule-1(VCAM-1))

-> Th1은 LFA-1 /ICAM-1 결합 이후 눈에서 IFN-γ를 만들어냄.

이는 goblet cell의 파괴와 각결막 상피의 세포자멸사(apoptosis)를 유발함.

-> Th17은 LFA-1/ICAM-1 결합 이후 눈에서 MMP-9를 만들어냄

이는 각막상피들 사이의 결합을 분해시켜  각막 상피의 손상을 만들어냄 

이 때문에 안구건조증의  증상인 따가움과 타는듯한 느낌이 발생하는 것임. (최근 안구건조증의 발병 원인으로 염증을 주 원인으로 보고 있다.)

 

② 신경성 영양각막염, NK

  ○ 원인: 삼차신경(5번 뇌신경)의 시작점부터 각 분지의(3개의 분지로 구성) 말단에 이르기 까지 어떤 감각 신경 경로든지 손상이 일어나게 되면 신경성 영양각막염으로 이어질 수 있음. 

라식 수술이라던지, 눈에 생긴 외상이 원인이 될 수 있음.

 

  ○ 증상

 각막 신경 손상이 일어나게 되면 두가지 상황이 발생한다.

 1. 건조한 상황(dessication stress)에 놓여도 각막 건조에 대한 보호기전이 제대로 작동하지 않음 (=반사 눈물 분비량 감소 & 눈깜빡임 횟수 감소)

 

 2. 각막신경으로 부터 분비되는 신경영양효과 감소  

nerve derived trophic factor 감소로 인해, 각막상피부착복합체의 형성이 제대로 일어나지 않게 된다. 따라서 반복각막진무름으로 이어질 수도 있다. (반복각막진무름은 각막상피 손상이 일어나 벗겨진 상피가 회복 된 후에도 상피가 벗겨지는 경우에 생기는 병변을 말한다.)

 

각막 손상의 발생 -> 건조 상황에서, 눈물 분비 및 깜빡임 횟수 감소 -> 눈을 깜빡이면서 상피가 벗겨짐, 가장자리가 말리는 소견이 관찰 , 상피부착력 감소 -> 각막기질의 부종 -> 점차 무균성 염증이 발생, 농이 차기도 함.

 

정상적인 경우는 각막 상피 손상시, 통증발생인자인 substance P가 발생하고, 각막상피세포의 부착인자가 증가하게 된다. 또한 이 때 발생하는 염증성 사이토카인인 (IFN-1β, TNF-α)는 NGF(신경성장인자)와 그 수용체인 TrkA(Tyrosine Kinase A)의 발현을 증가시켜 각막신경의 재생을 일으킨다.

      

③ 수포성 표피박리증, EB

  ○ 원인: 상염색체 열성 유전형에 따른 유전질환

  ○ 증상: 사소한 외상에도 피부 및 점막에 통증을 동반하는 수포가 쉽게 생긴다. 

현재까지 치료제가 없음

 

④ 교모세포종, GBM(Glioblastoma multiforme)

  ○ 원인: 알 수 없음

  ○ 증상: 뇌 악성 종양 중에 성인에서 가장 흔하게 급성 악화될 수 있는 종양이다. 대부분의 교모세포종 진단을 받은 환자는 대부분 진단 후 1년 이내에 죽고, 5%만이 극단적인 치료법을 사용해 생존한다. 

 

3) Pipeline

① RGN -259, 안구건조증 치료제

 현존 안구건조증 치료제 대비 뛰어난 효과 및 복합 치료 가능

     - 다양한 지표가 이를 반증, 타사 제품 대비 작열감이 없고, 빠른 치유기간을 지님.

(출처:RGN-259 (Thymosin β4) Improves Clinically Important Dry Eye Efficacies in Comparison With Prescription Drugs in a Dry Eye Model, 본 실험은 murine 대상, 10일 간 투여했을 때)

 ○ conjunctival goblet cells 증식 and mucin production 증가 (conjunctival goblet cells은 눈물의 mucin 생성하는 역할) 뮤신층은, 눈물층이 안구표면에 오랫동안 머무르면서, 안구표면을 보호하는 역할을 오랫동안 할수 있도록 해주는 역할, cyclosporine A (CsA)에 비해 뮤신 생산량이 더 많이 증가, diquafosol (DQS), and lifitegrast (LFA)은 뮤신 생성과 관련하여 반응 없음.

○corneal smoothness 좋아짐 & 안구건조증 개선 지표인 fluorescein staining이 lifitegrast (LFA)대비 더 효과적으로 감소, cyclosporine A (CsA), diquafosol (DQS)는무반응

 epithelial detachment 감소

 over-expression of inflammatory factors 감소(항염 반응), CsA and LFA에 비해 더 많이 감소, DQS는 무반응

 

*관련논문 링크 

(www.nature.com/articles/s41598-018-28861-5) 

 

 

- 현재까지 안구건조증 치료제로 허가 받은 약물은 2개로 엘러겐의 Restasis(CsA) 와 다케다/노바티스의 Xiidra(LFA). 두 약물 모두 단일 항염 기전 약물로 동사의 RGN-259와 같이 multifunction이 아님. 안구건조증은 복합적 원인의 다인성 질환 임을 고려하였을 때 RGN-259의 5가지 기능 (항염, 상처치료, 사이토카인 조절, 세포이동촉진, 세포자연사 억제)을 적용하여 보다 광범위한 근본적 치료가 가능. <출처: 오병용 애널리스트, 한양증권>

 

- IQVIA가 미국의 안구건조증 환자, 안과의들에게 설문 조사한 결과에 따르면 약 40%는 작열감 등 통증 때문에 Xiidra, Restasis 를 재사용 하고 싶지 않다고 답변 & RGN-259의 경우 일반 인공눈물을 투여했을 때와 비슷한 정도의 이물감만으로, 작열감이 없다는 것은 큰 차별화 포인트가 될 수 있음. 또한 on set time이 2주로 경쟁약(Xiidra, Restasis 는 최소 12주)대비 빠름 <출처: 오병용 애널리스트, 한양증권>

다른 일반 바이오의약품 대비, Thymosin beta 4는 water- soluble, acidic, heat - stable 한 단백질이기 때문에 다른 바이오 의약품에 비해 보관이 쉬울 것으로 판단된다.

 

② OKN-007, 교모세포종, GBM(Glioblastoma multiforme)

https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/clinical-trials/search/v?id=NCI-2018-03791&r=1

 

현재 지트리 비앤티에서는 OKN-007이라는 이름으로 불리며,

방사선 치료 후 교모세포증(glioblastoma multiforme)의 Adjuvant(보조항암요법)* 로 Temozolomide와의 병용투여를 목적으로 임상을 진행 중이다. 

 

* 보조 항암 화학요법(adjuvant chemotherapy) 

: 국소 종양을 수술이나 방사선요법으로 치료한 후, 눈에 보이지는 않지만 몸 안에 남아 있는 미세한 암세포의 성장을 방지(재발 방지)하여 치유율을 높이기 위한 목적으로 시행하는 항암 화학요법.

 

 

출처: OKN-007 Increases temozolomide (TMZ) Sensitivity and Suppresses TMZ-Resistant Glioblastoma (GBM) Tumor Growth,Translational Oncology, Volume 12, Issue 2, February 2019, Pages 320-335

https://reader.elsevier.com/reader/sd/pii/S1936523318303954?token=D46B3383C7BDCD9265A4E77BC3D0D89CF3D8909D6A38175C2E9CB2FA40955DA8ADEE06AD9AC69CF8EDFD9226FFF8C3D4

OKN-007 Increases temozolomide (TMZ) Sensitivity and Suppresses TMZ-Resistant Glioblastoma (GBM) Tumor Growth

 

<ASCO에서 임상 1상 결과가 긍정적으로 발표되었다>

이번 임상시험은 이전에 표준요법으로 치료한 후 재발한 교모세포종 환자를 대상으로 한 임상1b상 시험으로 20㎎/㎏, 40㎎/㎏, 60㎎/㎏ 세 가지 용량을 피험자에게 투여해 안전한 투여량을 확정한 후 이 용량을 추가 환자들에게 투여하여 효능을 확인했다.

임상 결과 피로, 두통 등의 가벼운 부작용들 외에 연관 가능성이 있는 심각한 부작용이 발생하지 않았고 최고 용량에서도 용량제한독성이 관찰되지 않아 임상1b상의 주 목적인 안전성을 확보했다. 또한 효능 결과는 최대 용량인 60㎎/㎏을 투여 받은 환자의 경우 중위 PFS(무진행 생존기간)는 1.4개월, OS(전체 생존기간)는 21개월로 나타나 현재 표준치료법에 비해 생존기간을 연장할 수 있는 OKN-007의 가능성을 확인했다.

출처: https://www.mk.co.kr/news/stock/view/2020/05/504638/

 

 

3. Valuation

현재 지트리 비앤티가 개발 중인 신약 중, 실질적으로 Blockbuster 급 신약으로 성장할 수 있는 잠재력을 가진 것은 안구건조증 치료제인 RGN-259 뿐이다. 나머지는 희귀의약품으로써, First in class가 될 수는 있지만, 회사의 주력 상품인 cash-cow가 되기에는 부적합하다.

따라서 회사의 가치를 조금 더 보수적으로 접근하기 위해서

Valuation 시, RGN-259와 희귀의약품 중 하나인 RGN-137만을 이용해 Valuation을 하려고 한다. 

 

1) 안구건조증의 시장성

① 전방위 산업의 긍정적인 전망

유병인구: 1억250만 명

주요 선진국 기준 안구건조증 치료제 시장

2016년 22억 달러(2조6000억 원)에서 2026년 56억 달러(6조7000억 원)로 빠르게 성장할 것으로 전망 (CAGR=6.9%,2019-2026)

현재 시장조사기관 마켓 스코프에 의하면 전 세계적으로 3억명가량이 안구건조증을 앓고 있지만, 그 중 17%만이 치료를 받고 있는 것으로 알려져 있다. 이에 따라 시장 확대가 점쳐진다.  

 

 

② 시장 확대에 부정적인 측면

 

- 미국의 경우 : 보험 적용 비중이 작아 고비용인 바이오 의약품 (RGN-259)의 M/S가 어느정도 확대 될 지 의심이든다. 

미국에서 안구건조증 치료제로 승인받은 Xiidra(LFA)와 Restasis(CsA) 0.05%의 환자 당 치료 비용은 약 US $5,000으로 알려져있다. 이 중 Restasis의 환자 부담률은 85% 정도라고 알려져있다. 이 때문에 현재 안구건조증 치료제의 시장 확대가 적극적으로 일어나지 않는 것으로 보인다. (비싼 가격 때문에 최근에는 Restasis의 제네릭(2017년 상반기 특허 만료)이 전세계 각국에서 대체제로 판매되고 있어서 앨러간의 매출이 감소하고 있는 추세이다.)

일반적으로 바이오 의약품은 비용이 비싸다는 특징이 있기 때문에 신규 치료제(RGN-259) 사용에 부정적인 영향으로 이어질 수도 있을 것 같다. (timbetasin은 바이오 의약품으로써 원료의약품(API)의 합성 및 생산 과정이 복잡하기 때문에, 비용이 많이 들고 회사 역시 판매가를 높게 책정할 것으로 예상해 볼 수 있다.) 

 

 

 

- 한국의 경우 (아시아 시장의 경우) : 디쿠아스를 이기자!

출처: http://www.hitnews.co.kr/news/articleView.html?idxno=7110, 단위: 억

 

출처: http://www.dailymedi.com/detail.php?number=832854

디쿠아스의 매출액이 아시아 지역에서 매우 높은 편 LFA, 디쿠아스와 함께 시장 양분할 것으로 보임.

2018년 상반기 디쿠아스의 매출이 30프로 가량 감소했던 것은 산텐 社에서 동일 성분, 무방부제 제품인 디쿠아스-에스를 출시하면서 처방액이 양분된 것이지 디쿠아스의 점유율이 감소된 것은 아님.(첫번째 자료의 유비스트를 확인해봤을 때, 디쿠아스의 점유율은 큰 변화가 없는 것으로 판단됨. )

 

 

③ 경쟁자 & 잠재적 경쟁자간 비교

 

 

2) DCF Valuation

① RGN-259(안구건조증 치료제)

확률가치 안과질환 임상 3상(74.9), 출처:https://academic.oup.com/biostatistics/article/20/2/273/4817524#200808417 동사귀속이익은 승인 후 최종 equity 지분율 이용(75%)

중국 임상 규정 문제 상 중국 임상 3상 지연으로 인해, 중국 내 허가가 늦어 질 것으로 보임.
중국 안구건조증 치료제 시장 전체 점유율 15% 가정(안구건조증 Asia 시장 점유율이 30%임을 감안), 2023E부터 중국 NDA 허가를 가정으로 함

DOL,DFL은 산텐 社 이용

산텐 4년 평균 EBIT/Sales 16.6% 보다 2프로 감소하여 사용(=14.4%), (마케팅 경험이 없기 때문)
(단, 최초 년도는 고정비 투입 고려하여 13% 적용)

산텐의 NI/EBIT 5년 평균 71.77% 이용 

글로벌 바이오벤처 평균 WACC 8.2% 적용

 

② RGN-137 (EB)

확률가치 = 희귀질환 임상 3상(74.9%), NDA(89%) 출처:Clinical Development Success Rates 2006-2015 - BIO, Biomedtracker, Amplion 2016

동사귀속이익은 승인 후 유양과의 합작 벤처의 equity 지분율 이용(1:1)

산텐 4년 평균 EBIT/Sales 16.6% 보다 2프로 감소하여 사용(=14.4%), (마케팅 경험이 없기 때문)
(단, 최초년도는 고정비 투입 고려하여 13% 적용)

산텐의 NI/EBIT 5년 평균 71.77% 이용 

글로벌 바이오벤처 평균 WACC 8.2% 적용

 

 

③ 현재 가치 분석 및 시나리오에 따른 주가 변동 예측 (SOTP 방식 이용)

* 청산가치는 파이프라인을 제외한 회사의 최소 가치를 계산하기 위함.

근 5년간 자본의 변동을 통해서 취득한 현금흐름은 모두 바이오 사업부에 투자되었다고 가정하고 이를 빼서 파이프라인을 제외한 기업의 청산가치를 구함.

 

RGN-259의 물질 특허를 갖고 있는 RegeneRx의 2020.1/4분기 분기보고서(10-Q)에 따르면, 이번 여름에 RGN-259에 대한 3상 임상이 종료될 것이라는 내용을 포함하고 있다. 임상에 대한 기대감으로 반응하는 한국 주식시장을 고려해봤을 때, 이번 여름에 지트리 비앤티의 주가가 단기적으로 35700원선까지 상승할 것을 기대해봐도 좋을 것 같다.(6월 10일 종가 28750원 기준, 24.2% 상승여력 존재)

 

 

 

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