Global Big Pharma의 AAV Gene Therapy Biotech M&A/ Gene Therapy 회사 간 비교

 

최근, 대형 제약사들은 AAV를 활용한 gene therapy 관련 biotech들을 인수하고 있다. 노바티스는 2018년 $8.7 billion의 금액으로 AveXis Inc.을 인수하였으며, Roche는 2019년 $4.8 billion의 금액으로 Spark Therapeutics를 인수하였다. 이외에도 하기의 표를 참고하면 다양한 글로벌 빅파마들이 AAV를 활용하는 바이오 벤처들을 인수하고 있음을 알 수 있다.

* 총 4개의 program 대상으로 진행, 전임상 과 임상 1상 종료 시 $245 million을 받고, 개발 종료 & 규제 통과 시, $728 million, 상업화 milestone $500 million ** 2018년 $65 million를 upfront로 제공하였고, 이후 전임상 개발 단계를 위해 $69 million을 선불로 지급하였으나, Abbvie는 총합 $134 million의 손해를 보면서도 voyage와의 R&D 계약을 파기했다.

최근 이러한, AAV gene therapy 社들을 Global Big Pharma가 적극적으로 M&A하는 이유로는, 그동안 AAV gene therapy의 한계점으로 여겨졌었던 재투여 불가능, 생산 capa의 부족 등을 극복해냈기 때문으로 알려지고 있다.

 

SUMMARY

 

spinal muscular atrophy (SMA)에 대한 첫번째 gene therapy를 만든, Avexis의 전 경영진들은 Taysha Gene Therapies Inc.(NASDAQ:TSHA)와 Affinia Therapeutics를 설립하였다. 

 

Taysha Gene Therapies Inc.(NASDAQ:TSHA) - 표적 유전자를 silence할 수 있는 miRNA and shRNA를 실을 수 있는 validated AAV9 vector 이용해 CNS disorders를 치료하고자 하는 기업이다. 특정 조직/세포에만 이동하는 신규 AAV capsid를 갖고 있으며, 미주신경(vagus nerve)을 통해 투여함으로써, 체액성 면역반응을 파괴시킬 수 있는 redosing platform을 가지고 있다.

 

Affinia는 특정 조직에 대한 굴성(tropism)이 있는 AAV vector를 디자인하고 선별할 수 있는 screening platform 기술을 갖고 있는 회사이다. 또한, 이미 존재하는 면역체계를 피할 수 있으며 생산 수율이 높다는 장점이 있다. 

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Non- monogenic Disease을 적응증으로, 유전자 치료를 개발하고 있는 회사들

 

Sana Biotechnology Inc., - non rare CNS disorders 치료제 개발 중이다. 

kriya therapeutics - AAV를 이용하여 비만과 당뇨 (T1D, T2D) 치료제를 개발 중이다. 

 

Forge Biologics는  gene therapy CDMO이다. 

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non-AAV gene therapy 

개발 이유

1. AAV 는 바이러스이기 때문에, immunogenicity가 있을 수 있다.

2. AAV는 repeat dosing이 안될 수도 있기 때문에 repeat dosing이 중요한 소아과에 사용하기 어렵다.(AAV 반복 투여 시, 체내에서 중화 항체가 생산되어 반복 투여 시, AAV 치료의 효과가 나타나지 않을 수 있다. 또한, 소아 환자의 경우, 간이 매우 빠르게 증식되기 때문에 1회 투여만 유효한 AAV 치료를 진행한다고 하더라도, 새로 증식된 간세포의 경우는 유전자 치료가 되지 않은 상태이기 때문에 소아과를 대상으로는 유효성이 떨어질 수 있음.)

3. 전세계 인구의 1/3이 이미 AAV에 대한 항체를 갖고 있기 때문에 AAV를 벡터로 투여하는 것은 부적절할 수 있음.   

 

Carmine Therapeutics Inc. - redosable gene therapies를 만들었다. 바이러스를 통한 gene therapy가 아닌, 적혈구를 이용하여 RNA를 전달하는 gene therapy platform을 가지고 있다. 해당 기술은 적혈구를 이용함으로써 AAV 벡터의 단점인 immunogenicity, small transgene capacity, and manufacturing challenges 등을 극복할 수 있다. 

 

이외에도 non-viral gene therapy를 하는 회사로서는, Generation Bio Co와 Ring Therapeutics가 있다. 

 

Generation Bio Co. - eukaryotic closed-ended DNA (ceDNA) vectors를 이용하여 소아와 AAV 벡터가 접근하지 못하는 조직 및 세포에 대한 유전자 치료를 하고자 하는 기업이다. AAV 벡터와는 달리, ceDNA vectors 는 immunogenicity가 없다. 또한, repeat dosing이 가능하며, 더 큰 유전자를 운반할 수 있는 능력을 갖고 있다. repeat dosing이 가능하다는 점은 소아과 환자에게 상당히 중요한 점이다. Plasmid 대비, ceDNA보다 유전자의 발현이 보다 더 오래 지속된다는 장점이있다.

 

Ring Therapeutics - anelloviruses를 이용하여, AAV의 단점들을 해결했다. 면역반응을 일으키지 않으며 유전자 치료의 효과가 장기간 지속된다. 면역 반응을 일으키지 않기 때문에, redosing이 가능하다는 장점을 가지고 있다. AAVs and lentiviral vectors는 숙주의 염색체에 삽입되어서 문제가 되는 반면, anellovirus는 숙주의 유전체와 분리되어 있는 episomal DNA에 존재하기 때문에 integration risk가 생기지 않는다.