1-1 신약 개발 과정 / 신약 후보 물질을 도출하기 위한 탐색 단계 [심화]

1. 신약 후보 물질을 도출하기 위한 탐색 (Discovery)

- 의약학적 개발 목표에 도달하기 위해 개발 대상 물질을 선정하는 단계

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1) 타겟 선정: 어떤 유전자, 어떤 단백질을 타겟으로 할 것인가? 어떤 질병을 타겟으로 할 것인가? - 선행 연구 or 새로운 연구를 통해 선정

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2) 타겟 검증

 ① 치료의 유용성과 과학적 근거를 찾기 위한 증거를 찾을 수 있는가?

 ② 기존의 치료와 경쟁하여 보다 큰 이득을 보여 줄 수 있는가?

      - 경쟁약에 비해 투여가 편한지? -> IMD(Incrementally Modified Drug, 개량 신약), Biobetter, 등등 

                                                  ex) 바이오 베터 - 셀트리온의 램시마 SC (IV-> SC, SC의 면역원성 극복)

      - 경쟁약에 비해 약효가 얼마나 좋을지? -> Best in class 싸움

         * Best in class : 특정 질환 치료제 중, 가장 효과가 좋고 잘 팔리는 의약품

 ③ Unmet needs를 만족시킬 수 있는가?

    * First in class : 특정 질환에 대한 치료제가 없을 때, 신약으로 시장에 최초로 등장하는 약을 의미한다. 최초로 시장에 등장시, 높은 시장 점유율을 갖는데 유리하다. ex) NASH 치료제 개발 중 

    * Orphan drugs(희귀의약품) 개발

      orphan drug이란?

      - 국내 환자수(유병인구)가 20,000명 이하인 질환에 사용되는 의약품

      - 약리기전이나 비임상 시험 등으로 볼 때 기존 대체의약품(희귀의약품으로 지정·허가된 의약품 제외)보다 현저히 안전성 또는 유효성 개선이 예상되는 경우 임상시험 단계에서도 희귀의약품으로 지정될 수 있다.
       orphan drug으로 선정시 혜택?

     - 막대한 자본이 투입되는 임상3상시험을 진행하지 않고도 임상2상시험 자료만으로 허가받고 판매 가능

             (단, 일정 기간내 임상3상시험을 수행해야한다는 조건이 붙음.)

     - 높은 약가를 받을 수 있음. (안트로젠의 ‘큐피스템’ - 1회 투여시, 보험약가 1349만원, 국내 최고 보험약가)

     - 허가받을 때 ‘제조·품질관리를 위한 기준 및 시험방법 자료’와 같은 복잡한 자료를 제출하지 않아도 됨.

▲개발단계 희귀의약품 지정 현황(자료: 식품의약품안전처)

            이외에도 희귀난치병 전문 바이오 시밀러 기업인 이수앱지스가 있다. 

               - 고셔병 치료제 ‘애브서틴(Abcertin)’ , 러시아 보건복지부로 부터 희귀의약품 선정

 

          * Treatment Gap 이용: ex) 코오롱 생명과학의 인보사 - 관절염

골관절염의 경우 치료 방식이 진통제 - 마약성 진통제(강한 진통제) - 관절 주사(히알루론산, 스테로이드) - 수술

순으로 진행된다. 진통제는 사실상 근원적인 치료가 불가능하고 단지, 통증을 줄여주는 역할만 한다. 그리고 히알루론산은 그 효과가 불분명하며 미국 류마티스 학회(ACR) 와 미국 정형외과학회(AAOS)는 사용을 권고하지 않거나 제한적 이용만을 권고한다. 따라서 수술과 근원적 치료에 해당하지 않는 약물적 치료 사이에 Treatment Gap이 생긴다. 이를 만족시키기 위해 개발된 약이 코오롱 생명과학의 인보사이다. 

 

   ④ 개발 후, 투자 대비 경제적인 이익이 돌아올 것인가?

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      현재, 대부분의 신약 후보 물질 탐색 단계 연구는 비영리 학술기관에서 진행중이다. 그러나 제약회사는 수익을 창출해야 하는 영리집단이다. 따라서 연구 결과가 제약회사로 연결돼 신약개발로 완성되기 위해서는 discovery 단계부터 위와 같은 수익성, 개발 가능성을 염두에 두어야 한다. 

 

3) 스크리닝: 신약 후보물질이 될 수 있는 합성 화합물 또는 천연물 등의 약리 활성 및 독성을 평가하는 과정으로 HTS(High Throughput Screening)와 HCS(High-Content Screening)이 있음

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 ① HTS: 동시에 다수의 물질에 대한 분석을 고속으로 수행하는 고효율의 물질 탐색 방법. 대부분의 경우 정제된 단백질 의 생화학적 활성을 측정하는 무세포 분석(cell-free assay)

커다란 판에 작은 구멍들(Well) 여러개가 분획화 되어있다. 이때, 구획화된 판에 특정 단백질을 모두 동일하게 넣는다. 그리고 각각의 well에 서로 다른 약을 넣고 각 well마다 어떻게 반응하는지 형광물질과 같은 리포터를 이용해 확인한다.  

이를 통해 단백질과 약물의 validated hits을 찾아, pipeline을 찾는다.

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이 떄, chemical library는 구매 할 수도 있고, 회사 내에서 자체 개발 된 것, 천연물 추출분획 등을 사용할 수 도 있음. 이러한 chemical library에서  HTS 를 통해 스크리닝함. 이 때 화합물의 순도 측면에서 불순물이 많은 경우 false positive 결과가 많아 궁극적으로  비용과 시간의 낭비가 많이 발생하는 문제점으로 지적되어 library의 순도를 확보해야함. (화합물의 합성과정에서 불순물이 적을 수록 좋음.)

 

추가 내용은 제약산업학, 명지문화사,  그림 4.2를 참고하길.

 

 

② HCS: 살아있는 세포 또는 생체 내의 다양한 표적을 시간적, 공간적으로 분해능이 높은 고감도 형광 이미징을 기반으로 해서 복합적이고 기능적으로 스크리닝하는 방법

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※ 최근에는 축적된 빅데이터와 AI 기술을 접목해 광범위한 화합물에 대해 약이 될 만한 물질을 컴퓨터로 스크리닝하는 기술인 Virtual Screening 기술을 사용  후, 실험적 검증을 통해 후보 물질을 선정하여 시간과 비용을 획기적으로 낮추고자 개발이 진행 중. 이러한 Virtual screening 과정을 in silico라고도 한다.

그러나 Virtual Screening의 경우, 아직까지는 탐색속도가 HCS와 거의 비슷하고, 실제로 탐색된다고 하더라도 target 단백질과 화합물이 실제로 반응하는지 (hit-on) 여부는 HCS를 통해 다시 한번 검사해봐야하기 때문애, 시간이 두배로 걸릴 수도 있다는 문제점이 발생

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원래는 의약화학자의 감에 의해 Lead copound의 개발/개량을 진행하였으나, 컴퓨터를 이용하여 Ligand Based Drug design(효과를 나타낸 hit 화합물들의 구조를 상호 비교하여 가장 효과가 우수하게 예측되는 화합물을 얻는 방법), Scaffold를 분야별로 나누어 hit화합물을 발굴하는 방법(Target에 대한 충분한 구조적인 정보와 컴퓨터를 이용한 ligand based drug design을 통하여 효과가 예상되는 scaffold를 선별하여 효과를 검색하고 hit화합물을 발굴하는 방법) 등을 통해 보다 폭넓게 발전하고 있음.

 

4) 선도물질 도출: 스크리닝 결과로 나온 화합물들의 구조의 유사성을 찾아서 좁혀나가는 과정, 1년정도가 걸리고, 쓸만한 화합물 시리즈를 두세 개 정도 도출하는 것이 목표

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5) 선도 물질 최적화: 선정된 화합물 시리즈를 좀 더 집중해서 최적화. 연구 단계에서 시간과 비용이 가장 많이 드는 단계로 2년 이상 소요. 이를 통해 전임상 개발 후보와 백업 화합물이 도출

mouse, rat, dog, monkey 등의 여러가지 동물 실험(in vivo)을 통해서 그 약물 속도론(PK)적인 자료를 구하게 되고, 이를 통해 체내에서 약효가 유지됨과 동시에 생체내 이용율(bioavailability)이 높은 화합물을 만들어가는 과정을 선도 물질 최적화 (lead optimization process)라고 한다. 또한, 이 단계에서는 약물의 주요 대사 효소(i.e. cytochrome 450s)와의 작용(억제 및 유도현상) 역시 검사하는데, 이는 약물 속도론적인 관점에서 신약 후보물질을 선정하는데 결정적인 역할을 함.

아울러 약물 독성과 관련이 있는 reactive metabolite을 미리 검색하는 LC_MS_MS 시스템을 통해 화합물 시리즈 간에 비교하는 과정을 거쳐 선도 물질 최적화를 완료함.​

 

*reactive metabolite: 약물이 대사 되어 electrophilic species로 바뀌게 되면, 단백질 혹은 DNA에 결합하여 부작용을 야기하게 만드는 물질, 신약 개발 단계에서 미리 발견하여 이러한 가능성이 있는 물질은 제거해야함.

NADPH가 결손된 간세포와 결손되지 않은 간세포에 글루타치온(glutathione)과 reactive metabolite을 넣은 후 확인(Glutathione Trapping)  ​

​ex) NADPH는 간에서 reactive metabolite을 환원시키는데 일조하는 물질이다. 이 물질이 존재하는 경우, reactive metabolite이 DNA나 단백질이 아닌 글루타치온(약자, GSH)에 대신 결합하여 M2 line(GSH- reactive metabolite Adduct)가 생기는것을 확인할 수 있다. 이러한 Assay Design을 통해  reactive metabolite이 발생하는 약물을 미리 선별 할 수있다.   

 

 

*Functional Genomics를 통한 신약 개발물질 discovery 단계의 요약

 

discovery 단계의 요약