1-0 신약 개발 과정 / 시장 조사 ~ Discovery [심화]

0. 시장 조사

 

1) TMP

신약 개발 과정은 실패 위험이 큰 개발 과정이므로 실패의 확률을 낮추기 위한 철저한 시장조사가 요구된다. 

이와 같이 시장 상황에 대한 조사를 Target Market Profile (TMP) 라고 한다.

 

※ TMP는 다음과 같은 내용을 포함하고 있다.

 

   질병의 unmet needs

   시장 규모

   환자 수

   질병의 치료에 소용되는 비용 규모

   시장의 변화 예측

 

시장의 수요를 만족시킬 수 있는 제품 개발을 위해 다음과 같은 표를 만들어 개발 타겟을 정한다.

 

이러한 분석 자료를 바탕으로 당사의 역량 등을 고려해 개발의 우선순위를 정한다.

TMP를 통해, 우선적으로 개발하고자 하는 목표 물질을 정하고 개발과정에서 그 물질의 Target Product Profile(TPP, 목표의약품의 특성) 를 정한 뒤, 개발과정에서 지속적으로 update해야한다. 

 

2) TPP

TPP는 2007년 3월 FDA guidance로 발행된 것으로, 개발자와 허가자를 위한 정확한 약물정보 제공 및 서로의 의사소통을 원활하게 함을 목적으로 작성되는 문서이다. 제출은 의무사항은 아니다. 

Target Product Profile(목표제품 특성)
항목	내용
1. 적응증(Clinical Indication)	대상 질환의 증세를 설명하고 선정 criteria 설명
2. 제품 유형(Product Type)	해당되는 세포종류, 생체소재, 인공조직/장기 등에 대해 설명
3. 제품 변형 여부(Modification)	분화, 유전자 변형, 등
4. 제품의 생리활성도(Biological Activity)	제품이 가지고 있는 생리활성도 및 평가할 수 있는 바이오마커 (예, 심근보호제로 개발된 자가골수줄기세포 치료제: 항염증인자A가 세포 몇 개 당 얼마 이상 분비되며 ELISA로 측정, 혈관생성인자가 세포 몇 개 당 얼마 이상 분비되며 ELISA로 측정)
5. 효능(Efficacy)	- 제품이 목표로 하고 있는 치료 효능 및 이를 측정하는 바이오마커 효능/효과에 영향을 미칠 수 있는 요소: 저장(냉동, 냉장 보관), 이물질, 이동성 (migration), 생체 내 분화 등
6. 안전성(Safety)	- 제품에서 발생이 예측되는 독성과 이를 측정하는 바이오마커 - 안전성에 영향을 미칠 수 있는 요소: 저장(냉동, 냉장 보관), 이물질, 이동성 (migration), 생체 내 분화 등
7. 용량(Dosage Range)	최저용량, 최적용량, 최대용량
8. 투여방법(Administration Route)	주사: 정맥주사, 피하주사, 근육주사, 복강주사, 기타 이식(수술): 신의료기술 여부, 이식 기구 등
9. 제형(Formulation)	액체, 기타 등

위 형식은 단순한 예시이며, 다른 예시로 

1) 적응증, 2) 시장규모, 경쟁사현황, 차별화점 3) 임상시험 중요지표를 포함하는 사용상의 기대효과 4) 약물의 작용점과 작용기전 5) 환자의 연령대 6) 투여경로, 제형, 투여간격 7) 생체이용율과 작용기간 8) 안전성, 사용상 주의사항, 사용금기 9) 용해도, 생산공정 제형 보관조건 및 안정성 등을 포함한 품질평가(CMC) 개요 10) 특허 또는 독점 허가 상태 등을 포함한다. 

 

미국 FDA의 TPP관련문서는 다음 링크를 참조하길 바란다.

www.fda.gov/media/72566/download

 

 

 

이후, Target Product의 발매시점에서의 시장상황과 시장에서의 경쟁력을 예측하는 지표 설정 후 목표관리를 수행한다.

 

3) Target Validation 

 

- 정의: Target 단백질이 질병과 명확한 관계를 갖는다는 것을 입증하는 방법 잠정 타겟 선택 후 질병과 관련되어 있고 신약에 의해 작용하여 치료효과를 나타낸다는 것을 입증하는 것을 말함.

 

- 특정 타겟이 세포와 질병동물모델*에서 다양한 실험을 통해 연고 대상질환과 관련 있음을 증명해야만한다. 

   * 형질전환동물(transgenic model), Knock-in(기능발현) or Knock-out(기능상실) 동물을 사용

 

- 약리학적으로 의미있는 효과 + 장기간 임상적인 사용에서 안전성이 입증됨을 의미  

 

4) HIT to lead compoud 도출

- 정의: 질병 target에 효과가 있는 의약품 후보 물질을 발굴 하는 것을 의미 

 

가. HIT 선정 단계

- chemical library*로 부터 수십 uM 이하 ~ 10uM 정도의 농도에서 반응하는 물질을 이용(질병에 따른 생물학적 활성 측정법을 확립해야한다. 이러한 과정을 In vitro POC라고 함.)

* HTS, CADD(Computer Aided Drud Design), 전통적인 의약화학(천연물 개선), 등의 방법 이용

 

- 화학구조의 정확한지 확인 

- 연구 초기에 모두 확인 하기 어렵기 때문에 PK data를 in silico에서 확인하여 의약품으로 개발 가능성을 평가

- Lead 화합물의 효과적인 개발을 위해 한 개의 타겟 화합물에 대해 SAR 관계를 갖는 3~5개의 scaffold를 미리 구비

 

나. HIT 화합물 발굴 및 개량

- SAR 연구를 수행하여 HIT 화합물 개량

- combinatorial chemistry 등과 같은 고속합성기술을 이용하여 hit의 다양한 유도체를 합성하여 더욱 효과가 좋은 lead를 도출

 

다. Lead 화합물 개발

 - HIT 화합물 보다 더 Potent하고(수백nM수준의 효과, MoA가 밝혀짐, ), 

 - Selectivity가 뛰어나며(다른 분자 target에 반응하는지),

 - Preliminary PK in-vivo (rodent) 실험 시행

 

4) Lead 최적화 / Candidates 도출

- Lead 화합물의 우수한 특성은 유지시키면서, Lead 구조의 단점을 개선하기 위함.

가. Lead 최적화

- Efficacy, Potency, Selectivity 개선

- 대사 안정성 (Metabolic stability) 최적화

- 초기 lead 화합물들 보다는 hERG*에 대한 작용은 최소화시키고 흡수는 개선시키기 위하여 hERG affinity 와 Caco-2** 투과도 시험을 시행해, Target에 대한 Efficacy, Potency, Selectivity는 최대한 유지/개선되면서 hERG 친화도는 감소되고 투과도는 개선된 물질을 찾아야 함.

 

* 심근세포 전압활동성 K+ 채널 중 하나인‘hERG (human ether-à-go-go related gene)’ 를 억제하여 부정맥 및 급사를 초래할 수 있음.

** BMS사가 개발한 시험법으로 여러 후보 화합물의 세포의 단층막 투과성을 평가하여 체내 약물 동태(ADME)를 검색하는 방법, 경구 투여가 가능한 약물인지를 파악 가능함. 

www.bioin.or.kr/fileDown.do?seq=26658&bid=industry

 

나. Lead 개량

- SAR 연구를 통해, 기본적인 약리 및 초기 screening 독서시험과 ADME 연구를 통해 후보물질을 선정, 개량한다. 

 

다. Candidates 선정

100nM 이하의 EC50 / IC50

유사한 타겟과 1000배 정도의 선택성 차이

hERG 채널을 포함한 안정성

적절한 용해도

적절한 in vivo PK parameter

주요 CYP 에 대한 inhibition induction 확인

적합한 동물 모델에서 약효 확인

단회 투여 또는 2주 정도의 독성 시험에 대하여 안전성 확보

In vitro mutagenicity(Ames fluctiation test, in vitro Micronucleus test 등)

특허 출원