종근당 - 부시라민의 코로나바이러스 치료제 임상 3상 성공할까

http://www.nspna.com/news/?mode=view&newsid=425256

FDA, 코로나19 치료제로 임상3상 진입 권고한 ‘부시라민’ 관심 쏠려(기업) - NSP통신

4월 24일 캐나다의 리바이브 테라퓨틱스가 부시라민의 코로나 19 치료제 개발과 관련해 미국 FDA에 문의한 결과, pre-IND meeting에서 임상 1상, 2상을 거치지 않고 바로 임상 3상 진입을 권고 했습니다.

국내에서는 종근당만이 리마틸정(부시라민)의 생산을 담당하고 있습니다. 

 

 

부시라민(Bucillamine)

부시라민의 구조

1. 적응증: 일본, 한국에서 류마티스성 관절염 치료제로 conventional synthetic Disease-modifying anti-rheumatic drugs (csDMARDs)에 속하는 약재, 이미 사용되고 있었던 치료제이기 때문에 약물재창출에 따라 이번 코로나 바이러스 치료제 임상시험에서 임상 3상으로 바로 진입한 것으로 보임.

 

2. 류마티스성 관절염 치료 기전:

Bucillamine은 일본에서 개발된 약재로, D-penicillamine과 화학적 구조가 유사하여 비슷한 기전으로 작용할 것이라고 현재 예측 중이다. Penicillamine은 기전이 정확히 밝혀지지 않았지만 IgM 류마티스 인자를 현저하게 감소시키고 T 세포의 기능을 선택적으로 억제하여 세포 매개성 면역반응을 저하시킨다.(Th세포는 억제, Treg세포는 활성화) 또한 리소좀 효소와 산소 라디칼의 유리를 억제함으로써 염증 부위에서 생성된 과산화수소의 유해작용으로부터 림프구를 보호하여 항염증작용을 나타 낸다. 이 약제는 윌슨(Wilson)병과 씨스틴(cystine)뇨증에도 사용된다.  

 

* 류마티스 인자는 면역글로불린 IgG의 Fc 부분에 반응하는 자가항체로, 임상에서 가장 널리 사용되는 것은 IgM 형태의 류마티스 인자입니다.

 

<부시라민의 항산화 기전>

환원된 글루타치온(GSH)는 퍼옥사이드가 세포내로 들어오게 되면, 이를 GSSG가 되면서 본인은 산화되고 남을 환원시켜, 퍼옥사이드가 체내 단백질과 DNA를 공격하는 것을 막습니다. 이때 부시라민의 thiol (-SH)기는 세포내 GSSG를 GSH로 바꾸어주고 세포 내에서 퍼옥사이드를 과산화수소로 바꾸어 주면서 퍼옥사이드의 유해작용을 막을 수 있게 됩니다. 

다음은 심근세포수준의 실험에서 부시라민 농도에 따라 산소라디칼에 의한, cell protection 정도를 보여주는 그래프입니다.

<부시라민의 항염증 기전>

부시라민은 Th1세포의 IFN-gamma (인터페론 감마)의 방출을 줄임으로써, 대식세포와 NK cell의 활성을 줄인다. (인터페론 감마는 T세포와 NK세포로 부터 나오는 물질로써, 이들은 NK세포, T세포로부터 자극을 받으면 분비된다. T세포, NK세포는 대표적으로 인터루킨12(IL12)를 통해 활성화되고 신호전달 경로를 통해 인터페론 감마를 분비한다.인터페론 감마의 역할은 대표적으로NK세포 활성화, 매크로파지 활성화, IgG 항체 동형 전환 유도, Th2 억제, MHC 발현 증가등이 있습니다.) 부시라민의 대사체인 SA981은 부시라민 보다 더 강력하게 T helper cell의 인터페론 감마의 방출을 줄인다고 알려져있으며, 단핵구와 B세포의 존재와는 상관 없이 이 과정이 일어난다고 알려져있습니다.

Bucillamine suppresses human Th1 cell development by a hydrogen peroxide-independent mechanism. J Rheumatol. 2000 Apr;27

 

출처: https://www.bio.davidson.edu/courses/immunology/students/spring2006/v_alvarez/ifn-gamma.html

또한 SA981은 활막낭세포 (synovial cells)를 이용한 in vitro 실험에서 획기적으로 IL-6 와 IL-8의 생산을 감소시키는 효과를 주는 것으로 밝혀졌다. 

 

SA981 생성과정

3. Pharmacology

1) 부시라민 100mg을 12명의 류마티스성 관절염 환자에게 단회투여 했을 때, 2시간 후 혈중, 그리고 활막낭의 약물 농도는 다음과 같다. 또한 이때 생성되는 SA981이 부시라민의 대사물질 그리고 페니실라민을 포함한 그룹 중에서 가장 높은 IL-6, IL-8 억제 효과를 나타냈다.

 

Short Communication Pharmacological effects of SA96 (bucillamine) and its metabolites as immunomodulating drugs—the disulfide structure of SA-96 metabolites plays a critical role in the pharmacological action of the drug,

International Journal of Immunopharmacology

Volume 20, Issue 6, 24 September 1998, Pages 295-304

 

2) PK/PD 데이터 - IV 투여 3시간 후, 부실라민의 PK/PD 데이터

 

 

4.용법: 용법은 1일 100mg 부터 시작하여 서서히 200mg으로 증량하여 사용하며 첫 수 개월간 CBC(cmplete blood count), 요검사 등을 매달 시행하여 범혈구 감소증, 신증후군 발생에 대해 관찰을 요하지만 penicillamine에 비해 이런 부작용은 현저히 적은 것으로 알려져 있다. 그렇지만, 다른 DMARDs에 비해 현저히 부작용이 많기때문에 잘 사용하지 않고 많이 사용되는 LEF 혹은 MTX 등의 DMARDs로 치료가 되지 않는 중증의 경우에만 사용한다. 또한 이 약은 류마티스성 관절염을 적응증으로 할 때, 효과가 수개월 후에 매우 천천히 일어나게 되는 약이므로 중간에 복용을 맘대로 중단하게 되면, 원했던 약효를 보기 힘들 수 있습니다. 

 

 

코로나 치료제로 인해 폐렴으로 이어지는 과정은 ARDS, 말 그대로 Acute 하게 일어납니다.

몇몇 환자의 경우 의사가 DNR(Do-Not-Resuscitate)을 할 정도로 급박하게 사망으로 이어집니다.

따라서 SA981의 체내 PK/PD 데이터, 그리고 대사된 SA981이 체내에서 얼마나 빠르게 IL-6를 줄이고 Th 세포를 억제하고 Treg 세포를 활성화시키는지, 그 Efficacy가 어느정도 되는지에 대한 속도론적 데이터가 중요하다고 생각됩니다. 이러한 데이터를 찾으려 했으나 찾지 못하였기 때문에, 류마티스성 약을 사용될 때 부실라민의 주의 사항으로 이러한 점을 유추해 보도록 하겠습니다. 

"류마티스성 관절염에서는 이 약의 약효가 한달 정도 복용해야 나타날 정도로 천천히 일어난다고 합니다."

이러한 점을 통해, 이약이 과연 급성으로 사망까지 이어지는 중증환자의 사망률을 얼마나 감소시킬 수 있을지에 대한 의문이 듭니다.