코로나 바이러스 치료제로 개발 되고 있는 약들에 대해 공부해봅시다!

안녕하세요! 

Bio-phrama analytics lab 입니다! 
어제는 코로나 바이러스의 침입과정과 사이토카인 폭풍에 대해서 알아봤는데요

오늘은 현재 코로나 치료제로 개발되고 있는 후보 물질과 관련된 내용을 정리해보면서 

어떤 물질이 실제로 유망한지와 관련해서 같이 공부해 보는 시간 갖도록 하겠습니다!!

어려우니까 눈 크게 뜨시고, 저를 잘 따라와 주세요!

1. 바이러스의 침입을 막는 방법

① 완치된 환자의 항체를 이용 - 혈장 치료제 

    관련 기업  : TAKEDA(일본), Grifols(미국, 유일하게 미국에서 혈장 채취가 가능한 기업), GC녹십자, SK플라즈마(SK 디스커버리의 관계회사, 비상장)

   

 혈장치료는 완치된 환자로부터 혈장을 뽑아 환자에게 주입하는 치료법이다. 병에서 회복한 환자의 혈장에는 자연적으로 생성된 항체가 존재한다. 그 항체를 이용해 환자의 몸을 회복시키는 것이다. 가장 큰 문제점은 다른 사람의 항체가 몸으로 들어가 면역반응, 즉 염증 반응이 나타날 수 있다는 것이다. 심할 경우 쇼크에 이를 수 있다. 또한 이외에도 효과가 지속적이지 않고 치료 중에만 발생하는 등 단점이 존재한다.

현재 GC녹십자, SK플라즈마가 면역글로불린 제제 개발의사를 밝혔다. 그러나 이를 개발하기 위해서는 혈장 확보가 관건인데 국내 규정상 충분한 혈액을 받는 것이 거의 불가능하다. 현행법상 헌혈된 혈액제제는 생산용으로 쓸 수 없는 부적격 혈액에 대해서만 연구용으로 제공될 수 있다. 이러한 규정이 코로나19 사태에서도 그대로 적용돼 면역글로불린 제제 개발의 발목을 잡고 있다는 지적이 나오고 있다.

 

② 항체 치료제

    관련 기업: 셀트리온, 삼성 바이오로직스(Vir-Biotechnology와 CMO 계약), 앱클론, SK바이오사이언스, AMGEN/Adaptive Biotech, Regeneron,Vir Biotechnology

 

 항체치료제는 가격과 치료에 필요한 유관 비용이 비싸다. 또한 보관이 어렵고, 항원 변화에 빠르게 대처할 수 없다.  그리고 바이러스 항체 치료제의 경우, 치명적 폐손상으로 이어지기도 한다는 논문도 있음. 사실상 근본적 치료제로는 부적합하다고 본다.

 

③ ACE-2 수용체 차단 - Hesperidin(탱자 추출물)

 

출처: Analysis of therapeutic targets for SARS-CoV-2 and discovery of potential drugs by computational methods, Acta Pharmaceutica Sinica B 

 

 ACE-2 직접 target하기 때문에 저혈압이 생길수 도 있다. 또한 임상과 관련하여 어떤 단계도 진행되지 않아서 치료제로 거듭나기 어렵다. 

 

④ TMPRSS2 protease 차단 - camostat mesylate

    관련기업: Ono Pharmaceuticals(일본), 일성신약(도입 의약품),대웅제약, 명문제약, 제일약품(복제약)

    덴마크에서 임상시험 중, 사스에 감염된 쥐에서 사망률이 30-35%만큼 감소

 

TMPRSS2의 체내 역할은 아직 밝혀진 바는 없으나, 바이러스가 세포내로 침입할 때 이 단백질을 사용한다고 알려져있음.

과거 췌장염 치료제로 개발한 ono 제약의 결과들을 통해 약의 안전성 자체는 이미 검증됨.

Evaluation of the Efficacy and Safety of Camostat Mesilate + Hydroxychloroquine Combination Therapy in Hospitalized Patients With Moderate COVID-19 Infection 이라는 이름으로 임상시험 예정되어 있음

Estimated Study Start Date  :	June 1, 2020
Estimated Primary Completion Date  :	June 1, 2021
Estimated Study Completion Date  :	December 31, 2021

 

위 임상 일정을 고려해보면, 약이 빠르게 개발되기는 어려워 보인다. 

 

2. 바이러스가 세포 내로 들어가 세포질로 RNA 탈출을 막는 방법 

① EC-18 

관련 기업: 레고캠 생명과학

바이러스가 세포내 엔도좀(endosome)으로 침입하면 순간적으로 다량의 활성산소(ROS)를 생성시켜 빠른 시간에 바이러스를 제거하며, 바이러스 복제와 그에 따른 프로제니(Progeny)를 억제하고 동시에 프로그램화된 세포사멸(Necroptosis)을 억제해 바이러스가 다른 세포로 퍼지는 것을 효과적으로 차단하는 등 사이토카인 폭풍을 제어해 감염된 조직에 대량의 염증세포들이 모이는 것을 방지

시험관 단계 (In-vitro) 임상 예정

약이 빠르게 개발되긴 어려워 보임. 

3. 바이러스 RNA 복제 (이 과정에서 protease 사용) 

protease inhibitor - Abbvie의 kaletra 임상 실패

4. 바이러스 RNA 복제를 막는 방법 

대부분 nucleoside analogue 사용 -> 파미셀과 모두 연관 되어 있음

이러한 RnRp차단 약물은 바이러스 침입 세포 이외에도, 골수세포와 생식 세포와 같이 전사가 활발하게 일어나는 세포에 도 작용하기 때문에 투여량이 증가할 수록 부작용이 커진다. 따라서 효과가 좋은 약물일수록,(EC50이 클수록) 부작용이 크게 나타날 수 밖에 없다. 

 

① 렘데시비르

nucleoside analogue, 에볼라 치료제로 개발 중 효과가 적어 임상 2상에서 실패

관련기업: 길리어드

현재 가장 개발 단계가 빠름, 부작용이 심하나 치료제로서 효과가 확실히 존재

부작용 때문에 임상 성공 여부가 현재 불확실함, IV투여로 임상 진행 중 

그러나, 현재 대체재가 없기 때문에 중증환자에만 제한적으로 사용하는 것은 허가 할 수도 있음

 

② 아비간(파비피라비르)

nucleoside analogue, anti- flu 

관련기업: 일본 후지필름의 자회사, 도야마 화학공업

아비간 역시 배제한다. 아비간은 중국 식약처에서 현재 코로나19 치료에 대해 1차 치료제로 공식적으로 사용되고 있는 약물이다. 그러나 국내에선 부작용을 이유로 도입하지 않았다. 또한 아비간은 세포실험에서 EC50이 61로 측정돼 렘데시비르에 비해 항바이러스 효과가 90분의 1 정도 수준으로 낮다. 120명이 참여한 임상시험에서 중간 정도 증상을 보이는 환자에게는 회복률을 높이는 효과가 나타났다고 하지만, 중증 환자에게서는 큰 효과가 없었다. 

 

③ 리바비린(클레부딘)

nucleoside analogue, HBV(DNA 바이러스인 B형 간염 바이러스) 치료제

관련기업: 부광약품

현재 임상 2상 시작, in vitro에서 칼레트라와 유사한 효과, 따라서 실제 투약시 큰 효과가 없을 확률이 높음

다만, 우리나라 제약사임을 고려할 때 글로벌 임상 3상을 빠르게 수행해낼 수 있는지가 의문

약이 빠르게 개발되긴 어려워 보임. 

 

④ EIDD-2801

nucleoside analogue

관련기업: 지트리비엔티

미국 에모리 대학에서 전임상까지 완료, 효과 있다고 보고됨. 렘데시비르에 비해 부작용이 작고, 경구투여가 가능하며, 렘데시비르에 대해 저항성이 있었던 바이러스까지도 억제하는 효과를 보임. 또한 예방 목적(prophylax)으로 사용 가능

 좋은 약임은 분명하나 다만, 현재 전임상까지 완료된 것으로 보아 

약이 빠르게 개발되긴 어려워 보임. 

 

⑤ RNAi therapy - Vir/Anylam 사에서 공동 개발 중, 사실상 약이 빠르게 개발되긴 어려워 보임.  

 

5. 바이러스 복제 후, 탈출을 막는 과정

① (하이드록시)클로로퀸

β-hematin 형성 억제 - 항말라리아의 원충이 흡혈 후, 대사 물질로 내뱉는 hemozoin(inert β-hematin crystals)이 적혈구 용혈을 일으킴. 이를 막음. 최근, 이러한 원충 중 Plasmodium falciparum의 경우, artemisinin을 제외한 대부분 항말라리아 치료제에 내성을 갖게되었다는 연구결과가 있음. 

But, 어떻게 코로나 바이러스를 막는지와 관련된 기전은 확실히 밝혀진 바 없음. 단지, 세포 내 환경을 알칼리로 만들어 바이러스 증식을 어렵게 한다는 개연성이 있는 정도로 파악되고 있다.

 

관련기업: Bayer, 크리스탈, 화일약품 (복제약)

현재 미국 3상 임상 시작, 미 FDA 긴급사용승인,전세계적으로 가장 많이 사용됨.

현재 많은 부작용이 보고되고 있고(심장 발작,간독성), 중국에서는 효과가 없다는 논문이 나오기도 했다.

 

② 피라맥스(피로나리딘/아르테수네이트) (Pyronaridine/artesunate)

 

- 피로나리딘(Pyronaridine) - β-hematin 형성 억제함으로서 항말라리아 치료제로 이용함

  마찬가지로 어떻게 코로나 바이러스를 막는지와 관련된 기전은 확실히 밝혀진 바 없음. 다만, 클로로퀸과 분자구조가 유사하다는 점을 빗대어 봤을 때, 세포 내 환경을 알칼리로 만들어 바이러스 증식을 어렵게 한다는 개연성이 있는 정도로 파악되고 있음. 반감기가 1달정도로 매우 긴 특징을 보임. 

 

- 아르테수네이트(artesunate)

chemical analogs of artemisinin,

헴의 endoperoxide 결합 붕괴를 통해 산소라디칼 생성, 산소라디칼을 이용해 원충 공격, 항말라이아 작용

전임상 시험에서 간 섬유화증, 폐 섬유화증을 막는 역할을 함 

사람 피부 세포 실험 결과, profibrotic cytokine인 TGF-β1에 의해 활성화 되는 fibroblasts를 억제하는 역할을 하는 것으로 밝혀짐. 

출처: Artesunate Antagonizes Myofibroblast Markers and Fibrosis-Associated Extracellular Matrix Protein Expression in Human Dermal Fibroblasts, FASEB Journal, 20 Apr 2018

2005년 사스 당시 중국에서 Artemisia 알코올 추출물을 사스 바이러스 치료제로 사용했던 경험 있음.

 

관련기업: 신풍제약

부작용이 클로로퀸보다 적다는 장점이 있음, 안전성 문제는 클로로퀸보다 좋음. 현재 임상 2상 준비 중. 

미국 제약사인 Collaboration Pharma는 피라맥스의 코로나19 치료제 가능 여부와 관련 신풍제약에 협력을 요청, 두 회사는 지난 주 전화 회의를 통해 공동 관심사에 대한 협력방안을 논의(출처 : 의협신문(http://www.doctorsnews.co.kr)

그러나 빠르게 임상으로 이어질지에 대한 여부는 아직 미정

2상을 아무리 빠르게 통과한다고 해도, 하반기 중, 동정적 사용 허가가 날 것으로 보임  

 

 

 

6. 사이토카인 폭풍을 막는 약 

① 케브자라(사릴루맙) Kevzara (Sarilumab)

관련기업: 사노피/리제네론

-umab이기 때문에, 인간 항체 따라서 면역원성이 적음 

IL-6 차단

 

② 악템라(토실리주맙) Actemra(Tocilizumab) 

관련기업: 로슈

-zumab(Humanized 항체) - 경사슬, 중사슬의 human identity가 매우 높음. 

IL-6 차단, 원래는 류마티스성 관절염 치료제 (soluble IL-6R 또는 세포막표면 IL-6R 모두에 결합)

 

③ 자카비(룩솔리티닙) Jakavi(ruxolitinib) 

관련기업: Incyte/Novartis

-JAK 차단, JAK를 inhibit하는 것 보다는 upstream에 존재하는 IL-6를 inhibit하는 것이 부작용을 줄일 수 있음 오히려 IL-6 차단이 더 좋을 수도 있음

 

④ 파미셀의 셀그램-AKI

- 급성신손상 치료를 위한 동종 중간엽 줄기세포 치료제 (약물재창출)

- 현재 국내 다수환자 치료목적 사용승인

- 면역조절능력, 항염증

 

⑤ 젬백스의 GV1001 (약물재창출)

- telomerase 유래 peptide

- 과거 췌장암 치료 운리 외부 펩타이드 (GV1001)를 항원제시세포인 수지상세포가 식세포 작용으로 세포 내로 유입하면 세포 내에서 리소좀 (lysosome) 작용에 의해 분해됩니다. 이 때 수지상세포의 MHC 수용체에 의해 분해된 펩타이드의 일부가 T 세포에 제시되는데 제시과정은 MHC 수용체와 T 세포 수용체 (T cell receptor, TCR)가 결합하는 과정에서 이루어집니다. 수지상세포에 의해 제시받은 항원 (GV1001)은 T 세포의 활성화와 증식을 유발하게 되고 활성화된 T 세포는 혈관을 따라 순환하다가 암 조직의 암세포가 과발현하는 텔로머라제를 인식하게 되어 암세포를 선택적으로 제거하게 됩니다.

- 호흡기 감염 항바이러스와 관련 각종 염증 매개 물질을 조절해 사이토카인 폭풍을 막음 

- 치료목적 사용 승인 (2인)

7. 기타

① 시클레소니드 ciclesonide 

관련기업: Astrazeneca

현재 일본 임상 시작, 기전 불명확, 천식용 스테로이드 흡입제 

 

② 이뮨메드의 HzVSFv13주 (약물 재창출 X)

- 바이러스 감염 마우스에서 분리한 바이러스 억제인자(Virus Suppressing Factor, VSF)를 인간면역글로블린화한 hzVSF의 항바이러스 및 항염증 치료제로서의 적용

- hzVSF에 대한 수용체(VSF receptor, VR)는 바이러스 감염세포에서만 나타나며, hzVSF는 이를 타겟하여 세포를 조절함
- hzVSF는 바이러스가 아닌 바이러스감염 세포를 타겟하기 때문에, 다양한 바이러스 감염 질환에 대하여 치료효과를 보임(예: 인플루엔자바이러스, B형 및 C혈 간염 바이러스 등)

세포수준에서 치료효과 없었으나, in vivo 수준에서 결과가 나온다며 추가자료 제출을 통해 한국 식약처 다수환자 치료목적 사용승인 받음. -> 치료목적 사용승인 제도로 HzVSFv13주를 코로나19 위중증환자 7명에 투여한 결과 4명이 완치
(출처 : https://www.sedaily.com/NewsVIew/1Z1JSERM2B)

이뮨메드, 7월 코로나19 치료제 임상 2상 돌입

그러나 이 역시 빠르게 약이 개발되긴 어렵다. 

 

③ 셀리버리의 iCP-NI(nuclear import)

중국 제약사와 패스트트랙 임상 관련 의견 교환 중, 패혈증 치료제