코로나 바이러스 백신 개발 [아스트라제네카 x 옥스포드 대 벡시텍]

Lancet 논문 참고

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31604-4/fulltext

 

1. 실험 대상

1) 실험군(543명) : 침팬지 아데노바이러스 벡터**에 SARS-CoV-2 spike protein을 발현시킨 재조합 백신

(ChAdOx1 nCoV-19) 투여

2) 대조군(534명) : 수막구균 백신 (MenACWY) 투여

 

코로나 바이러스에 대한 고위험군이 70대 이상 고령자임을 고려한다면, 이번 실험의 투여 대상이 18-55세의 건강한 백인 성인인 점은 아쉽다.(평균나이 35세) 하지만 병원에서 근무하는 의료인들과 같은 고위험군들에게는 이번 논문이 어느정도 유의미한 결과를 줄 수 있을 것으로 보인다. 

 

실험 장소 중 일부 장소에서는 파라세타몰을 투여(5개의 임상 실험 장소 중 2개의 장소)

-> 부작용 비교 

 

**침팬지 아데노바이러스 벡터의 원리

Adenovirus를 이용한 유전자 백신의 경우, 많은 사람들이 adenovirus에 대한 면역 반응을 이미 가지 고 있기 때문에 효능이 떨어질 수 있고 반복 접종의 효율성 또한 감소시킬 수 있다. 이를 극복하기 위한 방법으로 침팬지 adenovirus를 이용한 vaccine vector 개발이 이루어 졌다. 이 침팬지 adenovirus vector-based 백신의 경우 사람에 형성되어 있는 adenovirus에 대한 항체에 의해 영향을 받지 않으 며, 나아가 기존의 adenovirus 백신 접종 후 boost로 사용되었을 때 매우 뛰어난 면역 증강 효과를 보여 주었다.

 

 

2. 실험 방법  

그룹을 4개로 나눔

그룹 1 : (1상) 여러번 촘촘하게 follow up 을 해주는 그룹(3일, 7일, 14일, 28일, 56일)

그룹 2 : 혈액량이 많아 체액성 & 세포성 면역원성(immunogenecity)이 높을 것으로 예상 되는 그룹 

그룹 4 : 그룹2에 비해 혈액량이 적어  체액성 & 세포성 면역원성(immunogenecity)이 낮을 것으로 예상 되는 그룹 

그룹 3 : non-random, non-blinded, ChAdOx1 nCoV-19를 2회 맞는 그룹(28일 뒤에 한번 더 맞음, Prime-boost group)

(3일, 7일, 14일, 28일, 56일 follow up) - 10명

 

투여용량: 5×10¹⁰ viral particles

 

3. 실험 결과

 

1) 항체 생성 결과 

단회 투여 시 28일에 항체 농도가 최고점이 됨. 이후 시간이 지나도(28일이 더 지나도) 항체 농도가 어느 정도 유지되고 있음을 확인할 수 있다. 

2회 투여 시, 35일 지점에서의 항체 농도가 신종 코로나 바이러스에 걸린 뒤 회복 된 환자의 혈장에 있는 항체 농도 (Covalescent Plasma sample)와 유사함을 알 수 있다. (Prime boost group의 그래프의 경우, 28일에 2번째 백신을 투여를 한 것임.)

단회 투여시, 28일 중간값: 157, 56일 중간값: 119, 2회투여(Prime boost group)시, 56일 항체 농도 중간값: 539 

항체 생산 속도 자체는 모더나의 백신 보다 느리게 생산되는 것 같아보임.

모더나의 항체 생성, 출처: NEJM

 

2) 중화 항체 생성

 

 실제로 항체 생성량 보다 더 중요한 것은 실질적을 바이러스에 작용하여 플라크를 형성하여 체내 활성을 없앨 수 있는 중화 항체 생성량이다.  중화항체 생성량 판단은 Marburg VN, PHE MNA (at IC50, 80,90), PHE PRNT IC50, PseudoNA(PseudoNeutralizingAssay)

 

 

 가. PHE PRNT50 assay - 플라크의 형성을 50% 줄이는 지점까지 혈장을 묽게 만드는 희석 배수

  

단회투여 28일 후, 단회투여 대상 35명 중 35명 (100%) 모두에서 중화 항체가 생겼다. 

PHE MNA80으로 측정한 결과 역시 위와 유사했다.

 

나. PHE MNA 80 - 혈장에 있는 항체가 바이러스에 대해 80%의 중화능을 갖는 역가(농도)를 갖는지를 판단하는 수치

위 실험에서는, 단회투여군 35명 중 32명 (91%)에서 80%의 중화능을 나타내는 역가를 갖고 있었고, 2회 투여군(prime-boost)에서는 9명 중 9명(100%)에서 80% 중화능을 나타내는 역가를 갖고 있었다. 

(단회 투여 군은, 28일에만 측정하였고, 2회 투여 군은 28일과 42일 모두 측정하였다.)

다. Marburg VN assay

단회 투여 후, 56일이 지났을 때, 32명 중 23명(62%)이 중화항체가 생겨 SARS-CoV2에 의해 생기는 세포병리학적 효과를 완벽히 막을 수 있는 것(complete inhibition)으로 나타났다.

2회 투여(Prime-boost group)의 경우, 10명 중 10명 (100%)에서 동일한 효과가 발생했다. 

 

2회 투여군에서도, 코로나 바이러스에 걸린 사람들보다 중화 항체 효능은 동일하거나 약한 것으로 보임. 

  

라. Pseudo NA 

p<0.001

2회 투여(Prime boost gorup)의 경우, 35일, 42일 경과 시, Convalescent plasma sample에서의 최소 방어 항체 농도 와 최대 방어 항체 농도 사이에 놓여 있음을 알 수 있다. 

따라서 단회 투여가 아닌 2회투여 용법을 사용하는 것이 적절함을 알 수 있다.

 

- PseudoNA와 MArburg VN assay 값은 양의 상관관계를 갖고 있다. 

 

3) 인터페론 감마 (Interferon-γ) ELISpot

인터페론 수치가 투여 후, 14일에서 가장 높게 나타남

peaked at 856 spot-forming cells per million peripheral blood mononuclear cells (IQR 493–1802; n=43) at day 14, declining to 424 (221–799; n=43) by day 56 after vaccination (figure 6).

COVID-19 완화에 있어서 T-cell은 중요한 역할을 한다고 알려져있다. 

무증상 감염자들은 대부분 체액성 면역 없이 robust memory T-cell만이 발달된 것으로 알려져있다.

당사의 백신과 같이, 아데노 바이러스를 벡터로 하는 백신은 강력한 세포성 면역을 일으키기 때문에 위의 결과와 같이 인터페론 수치가 14일에서 최고점을 치는 것을 확인 할 수 있다.(인터페론 수치 상승은  SARS-CoV-2 spike-specific effector T-cell responses을 일으킨다.) 이후 28일부터 점점 이 수치가 떨어지면서 memoryT-cell이 발달되는 것을 예측해 볼 수 있다. 즉, COVID-19 무증상 감염자들과 같이 memory T-cell이 발달되어 증상 발현을 막을 수 있음을 암시한다.

이는 2회 투여 그룹인 Prime-Boost Group에도 마찬가지로 적용된다. 

 

 

 

4. 부작용 관련

부작용은 전신반응(systematic- )과 국소반응(Local- )로 나뉜다. 

 

1) 국소반응 

주사 부위의 국소 통증 및 압통이 대표적이며, 이는 거의 대부분의 백신 접종에서 일어나는 흔한 부작용이다. 

하지만, 수막구균에 비해서 발생확률이 높음을 알 수있다. 

 

2) 전신반응 

흔히 일어나는 전신반응으로는 피로와 전신 근육통, 그리고 malaise(몸에 이상이 있는 것 같다는 불확실한 감정을 의미)가 관찰된다. 수막구균 백신에 비해 훨씬 부작용 발생 비율이 높은 것으로 보이며, 실험 대상자 중 38도 이상의 열이 발생하기도 한다는 점은 눈여겨 볼만한 점이라고 생각되나, 몸에 심각한 이상반응을 끼칠 수 있는 39도 이상의 열이 발생하는 인원은 8명(2%)으로 그 수가 적게 나와, 전반적으로 심각한 부작용은 없는 것으로 보여짐.

 

3) 2회 투여 시, 전반적으로 부작용은 감소 하는 경향을 보이고 있음.

옥스퍼드 대 개발 백신 2회투여 시, 부작용 관련 자료

A는 국소적 부작용(local), B는 전신적 부작용(systematic)

 

모더나 2회 투여 시, 부작용 증가

모더나 개발 백신이 2회 투여 시, 부작용이 증가하고 severe한 부작용까지 나타나는 것에 비해 옥스퍼드 대학교 백신은 부작용이 감소하고, severe한 부작용이 나오지 않는 것을 알 수 있다.

 

5.정리 

1) 코로나 바이러스에 대한 고위험군이 70대 이상 고령자임을 고려한다면, 이번 실험의 투여 대상이 18-55세의 건강한 성인인 점은 아쉽다.(평균나이 35세) 하지만 병원에서 근무하는 의료인들과 같은 고위험군들에게는 이번 논문이 어느정도 유의미한 결과를 줄 수 있을 것으로 보인다.

2) 모더나 대비 좋은 백신인 것 같다. 당사(벡사텍)의 백신이 모더나보다 항체 자체의 생산 속도는 느리지만, 다음과 같은 장점을 가지고 있다. 

 벡사텍의 백신의 경우 2회 투여 시 부작용이 주는 반면, 모더나의 백신은 2회 투여 시 오히려 부작용이 증가한다.

 벡사텍의 백신의 경우 serious 한 부작용이 발견되지 않았다.

 벡사텍의 백신의 경우 모더나 대비 중화 항체 생성률이 높은 것처럼 보인다.

 모더나의 mRNA 백신의 경우, 아직 까지 상업화가 된 적이 없어 대량생산이 될 지 미지수이지만, 당사의 백신은 아데노 바이러스를 이용하기 때문에 대량생산이 보다 쉬울 것으로 판단됨.

3) 용법으로는 2회 투여가 적절.

4) 위 백신의 부작용은 수막구균의 부작용 보다는 심각하지만, 다른 침팬지 계열 아데노 바이러스와 비슷한 수준으로, 심각한 부작용이 없다는 특장점을 가지고 있음.

5) T-cell 활성화를 통해 신종코로나바이러스가 보이는 임상적인 증상을 완화시킬 수 있음.

6) 진매트릭스는 옥스퍼드 대학교 백신 개발 회사인 백시텍의 지분(5.39%)을 보유하고 있음.

 

6.한계

1) prime-boost group에 참여한 인원이 10명으로 너무나 제한적이기 때문에 본 데이터에 대한 신뢰도는 낮다고 할 수 있다. 따라서 2회 투여 시 부작용이 감소하고, 중화 항체가 100% 생성된다는 위의 데이터를 완벽히 믿을 수는 없는 노릇이다. 

 

2) 바이러스 변이에 따라 백신의 개발 시점에서 효과가 없을 수 도 있음.